Sarah MAUREL "Rôle de l'implantation du microbiote intestinal sur la susceptibilité au syndrome de l'intestin irritable à l'âge adulte"

Soutenance de thèse le mercredi 30 octobre à 14h au Pavillon Baudot

RÉSUMÉ DES TRAVAUX DE THÈSE
Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est un trouble fonctionnel intestinal caractérisé par des douleurs viscérales chroniques, associées à des modifications du transit ainsi qu’à des comorbidités psychologiques comme l’anxiété et la dépression. La douleur viscérale et ces comorbidités sont deux variables étroitement corrélées, ayant comme point commun une modulation anormale des relations bidirectionnelles entre le tractus digestif et le système nerveux central. La description d’une dysbiose du microbiote intestinal dans le SII a ajouté une nouvelle dimension à ce paradigme, classant ce syndrome parmi les pathologies de l’axe microbiote-intestin-cerveau. Chez les patients SII, les événements stressants sont corrélés avec le développement et/ou l’exacerbation des symptômes de leur syndrome. Ces événements peuvent survenir à différentes étapes de la vie et avoir des effets délétères sur le bien-être psychologique et la fonction gastro-intestinale. Parmi ces étapes, la période périnatale est une fenêtre développementale critique durant laquelle l’organisme est particulièrement vulnérable. Si les études portant sur l’impact du stress à l’âge adulte ou dans la période post-natale précoce mettent en évidence son implication dans le déclenchement ou la sévérité des symptômes du SII, l’impact des événements stressants sur la fonction intestinale en développement durant la période prénatale reste largement inexploré. En développant un modèle murin de stress prénatal (SP), mes travaux de thèse se sont, dans un premier temps, focalisés sur l’impact du SP sur la sensibilité viscérale et la composition du microbiote intestinal à l’âge adulte. Dans un second temps, mes travaux se sont portés sur la mécanistique sous-jacente de l’hypersensibilité viscérale et de la dysbiose du microbiote intestinal dans notre modèle SP. Ces travaux montrent que le SP est suffisant pour induire une hypersensibilité viscérale mécanique à la distension colorectale chez la souris SP à l’âge adulte. Cette hypersensibilité viscérale est corrélée avec la diminution de l’abondance de Lactobacillus murinus, une bactérie capable de produire du C14AsnGABA, un lipopeptide retrouvé diminué dans le côlon des souris SP. Le traitement au C14AsnGABA permettait de restaurer une normosensibilité viscérale dans le modèle SP. Chez les patients SII, nous avons mis en évidence la diminution du C16LeuGABA, un autre lipopeptide, qui était inversement corrélé aux scores de douleurs chez les patients. Dans la continuité de ces travaux, nous avons exploré les mécanismes qui sous-tendent le phénotype de notre modèle SP. La diminution de l’abondance de L. murinus était retrouvée de façon précoce lors de la période pré-sevrage, suggérant un défaut d’implantation lors de la colonisation séquentielle microbienne du tractus intestinal. Ces défauts pourraient être expliqués par des altérations au niveau des populations cellulaires de l’épithélium intestinal et du système immunitaire associé à l’intestin chez les souris SP. Les expériences d’adoption croisée et de quantification de métabolites comme les acides gras à chaîne courte et les acides biliaires secondaires ont mis en évidence que le SP impactait la composition du lait maternel, et que le lait maternel de souris Ctrl pouvait corriger l’hypersensibilité viscérale mécanique chez les souris SP, alors qu’à l’inverse le lait maternel de souris SP augmentait la sensibilité viscérale des souris nées Ctrl. Ces travaux ont permis d’établir un lien de causalité entre hypersensibilité viscérale et dysbiose du microbiote intestinal, et d’en explorer les mécanismes sous-jacents. Ils ont notamment permis d’identifier les lipopeptides d’origine bactérienne comme de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des douleurs viscérales dans le cadre du SII.